Working model肠道干细胞底部的MRISC肠道间质细胞通过感受炎症损伤诱导的ROS信号，激活MAP3K2-ERK5-KLF2信号通路，上调R-spondin1表达，从而提高肠道干细胞的Wnt信号，促进其增殖加强其修复肠道上皮损伤的功能。

炎症和损伤能迅速激发肠道干细胞增殖促进组织修复再生。然而，在肠道稳态维持与疾病条件下，如何精细调控肠道功能至今仍然不清楚。

近日，上海交通大学医学院上海市免疫学研究所教授苏冰课题组首次发现肠道干细胞底部存在一类被称为MRISC的新型肠道间质细胞。结合单细胞测序、ATAC测序、报告基因小鼠、体外肠道类器官共培养体系以及肠道间质细胞原位注射等技术，研究人员系统揭示了MRISC细胞在肠道炎症和损伤过程中通过特异调控肠道干细胞微环境的Rspo1-WNT信号参与肠道上皮组织损伤修复的作用和机理，为肠道修复和再生及疾病临床治疗研究提供了新思路。相关研究成果3月4日发表于《自然》。

肠道间质细胞是肠道微环境组分中的重要成员，它们通过与淋巴细胞、髓系细胞、上皮细胞和神经细胞相互作用，协同调控肠道稳态以及上皮干细胞的功能。目前，领域内对不同肠道间质细胞亚群的特征、空间分布、它们在组织损伤修复中的潜在功能以及调节的细胞和分子机制仍知之甚少。因此，对新型肠道间质细胞亚群的身份鉴定，上游刺激信号的发现以及中下游转录和表观遗传调控通路的阐明已成为间质细胞领域最基础和重要的科学问题。

研究中，苏冰课题组发现，进化保守的Thr/Ser蛋白激酶MAP3K2对DSS诱导的小鼠肠炎能通过维持损伤肠道中Lgr5+干细胞的数量和功能起到关键的保护作用。MAP3K2是一个多器官组成性表达的丝/苏氨酸蛋白激酶。同时，研究人员在分子机制上发现Map3k2通过响应DSS诱导的损伤信号上调R-spondin1的表达，介导MAPK信号与Wnt信号之间的互作；并确认肠道间质细胞是肠道炎症损伤信号上调R-spondin1表达的关键细胞。

为了精确确定受MAP3K2调控的肠道间质细胞的特征和功能，研究人员利用单细胞测序技术发现并分离得到一群带有CD90+CD81+CD34+CD138-特征的肠道间质细胞，并命名为MRISC。通过肠道类器官共培养以及肠道原位细胞注射实验，课题组成功证明了MRISC具有对肠道干细胞特异的调节功能。并通过构建全新的Rspo1-tdTomato报告基因小鼠，揭示MRISC定位于肠道“干细胞巢”的下方。

为进一步研究MAP3K2特异调控新型肠道间质细胞MRISC中R-spondin1表达的分子机制并探索其表观遗传的特征，研究人员获取了不同肠道间质细胞的ATAC-Seq数据，揭示MRISC有着与其他间质细胞非常不同的表观遗传调控特征，并发现MRISC的核心转录调控因子KLF2直接受MAP3K2信号调控。后续的体外实验进一步发现了“活性氧（ROS）-MAP3K2-ERK5-KLF2”这一全新的诱导R-spondin1产生分子通路。通过同人肠道单细胞测序数据的比较分析，研究人员也找到了与小鼠MRISC对应的人的MRISC细胞，并猜测其同样可能参与调控肠道炎症。

目前，苏冰团队正基于此项研究建立的系统和方法开展进一步的分子机制与临床转化研究。（黄辛）

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03283-y