聂广军（左）指导学生做实验。受访者供图

如果不幸罹患癌症，不必化疗、放疗或者手术切除，只接种几针个性化癌症疫苗，“肿瘤君”就滚蛋了。这样的场景并不是幻想。

近日，国家纳米科学中心研究员聂广军课题组和赵潇课题组合作，在个性化纳米肿瘤疫苗设计方面取得新进展。研究人员建立了一种“即插即用”型细菌外膜囊泡肿瘤疫苗平台，可快速展示肿瘤抗原并实现高效递送和免疫刺激。相关成果近日在《自然—通讯》上发表。

专家表示，这一研究成果更符合肿瘤抗原的临床需求，将推动个体化肿瘤疫苗的发展。

个体化肿瘤治疗成热点

随着科学技术的迅猛发展，肿瘤治疗模式也在发生巨大转变。传统的化疗、放疗都是基于同一治疗模式，在杀死肿瘤细胞的同时，也会对患者机体正常细胞造成伤害。

特别是靶向治疗和免疫治疗技术的突破，使肿瘤精准治疗的观念逐渐深入人心。目前，以肿瘤独特的病理或代谢特征为靶点的分子靶向治疗，以过继性细胞治疗、免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在肿瘤临床应用中正“大步向前”。虽然上述疗法根据患者的病理或分子特性进行区分，让患者获得了更多的收益，但仍然存在客观反映率低、有潜在的副作用等问题。

“恶性肿瘤是由于基因突变累积导致的细胞恶变，而每一位肿瘤患者的基因突变谱都是独一无二的，世界上没有完全相同的两片叶子，同样也没有完全相同的两个肿瘤。”聂广军告诉《中国科学报》，“因此，为每个患者制定个体化的治疗模式，是未来肿瘤治疗的发展方向。”

随着生物信息学和肿瘤学，特别是免疫学领域的技术进步，人们发现，这些突变基因会导致肿瘤细胞中存在大量异于正常细胞的多肽序列，其中一些具备潜在激活免疫系统的能力，被称为肿瘤抗原。

利用肿瘤抗原刺激机体的免疫系统，产生肿瘤细胞特异性的免疫反应，进而杀死肿瘤细胞，这种治疗模式称为治疗性肿瘤疫苗。

2017年，美国Dana-Farber癌症中心和德国美因茨大学的两个研究团队在《自然》发表“背靠背”文章，宣告在肿瘤疫苗领域取得重大突破。两个团队通过生物信息学手段，预测可能的肿瘤抗原后，分别开发出了以多肽片段和mRNA为基础的肿瘤疫苗，并在晚期黑色素瘤患者治疗中取得了令人振奋的效果。

“此后，这个领域每年都有重要进展和高水平文章发表，这个方向将来肯定会有大的突破。”赵潇对《中国科学报》说，“即使同一种癌症，患者的新生抗原组织也不同，疫苗疗法是真正需要个体化施治的领域。如果能够针对每位患者的突变基因开发出特异性的治疗手段，将真正实现肿瘤个体化治疗。”

据了解，目前全球正在开展的肿瘤疫苗临床试验有200多项。这种以每一位患者独特的突变基因谱为靶点的治疗性肿瘤疫苗，已成为个体化肿瘤治疗领域中的研究热点。那么，如何发展和优化治疗性肿瘤疫苗的通用平台技术，便成为亟待解决的瓶颈问题。

构建“即插即用”型平台

在实际应用中，单独使用肿瘤抗原作为疫苗时，其免疫原性（引起免疫应答的性能）较低，不足以激活有效的抗肿瘤免疫反应。

“一个高效的肿瘤疫苗，往往需要免疫佐剂和纳米递送载体增强肿瘤抗原的免疫原性。”赵潇说，“免疫佐剂的功能是刺激天然免疫系统，进而辅助增强针对肿瘤抗原的特异性免疫。而纳米载体的递送利用免疫细胞对纳米尺度颗粒物的天然摄取习性，能提高和协调免疫系统对肿瘤抗原的摄取、处理和递呈能力。”

目前，肿瘤疫苗载体的发展趋势是将纳米载体和免疫佐剂融为一体，从而减少额外成分和混合步骤，进一步提高免疫激化效能。

基于载体佐剂一体化的理念，研究团队选择了一种来源于细菌的天然纳米载体——细菌外膜囊泡（OMV），并对其进行人工改造，从而构建出一种基于OMV的“即插即用”型个体化肿瘤疫苗平台技术。

“有别于传统的以化学合成为驱动的纳米疫苗载体构建，我们从机体识别细菌并产生免疫的自然现象中获取灵感，利用基因工程等生物技术，将细菌分泌的天然纳米颗粒OMV开发为肿瘤疫苗载体。”该论文共同作者之一、国家纳米科学中心副研究员赵瑞芳告诉《中国科学报》。

作为一种细菌分泌的天然纳米颗粒，OMV选择性地富含细菌来源物质，能够有效激活天然免疫信号通路，其本身就具有佐剂效应。OMV的尺寸颗粒效应和外源身份使其能够快速地被免疫细胞识别摄取，有效地将抗原呈递和免疫激化协同。而且，通过细菌发酵等技术手段，能够轻松地大批量获取OMV，解决了化学合成疫苗载体（合成脂质体、聚合物）合成组装复杂以及生产过程长等问题。

“这些优点说明，OMV是一种极具应用潜力的个体化肿瘤疫苗纳米载体。目前，关于OMV作为疫苗载体应用的研究主要集中于病原微生物的预防性疫苗，此次研究首次将其应用于治疗性肿瘤疫苗。”赵潇说，“作为疫苗载体，OMV可依赖其尺寸优势实现淋巴结的高效引流，还具备免疫佐剂功能激活多种天然免疫通路，最终在多种临床前肿瘤模型中，展示出强烈的抗肿瘤免疫反应。这相当于为疫苗装配了精准‘打击’肿瘤细胞的‘战车’。”

进入“单病人”时代

在如何把肿瘤抗原快速便捷地负载到疫苗载体这一问题上，研究人员采用一种“分子胶水” 技术改造OMV。他们通过基因工程技术，将多肽分子胶水的一端融合表达在OMV表面，另一端作为标签与肿瘤抗原连接在一起，两者混合后即可发生快速的共价连接，从而实现肿瘤抗原在OMV上的快速灵活展示。

“我们在实验中也验证了这种展示的效率和展示后免疫激化的效果。”赵潇说，“这主要有两个创新点，一是这种生物理念的肿瘤疫苗载体构建方式；二是‘即插即用’式的肿瘤抗原展示方式，这大大缩短了整个过程进度。”

研究人员介绍说，未来患者可以通过基因测序、生物信息技术手段找到患者自己的肿瘤抗原，然后针对这些抗原的特性，利用该载体快速生产出负载抗原的疫苗，满足每位患者特殊的需求。

“它的效果可能比那种广谱的治疗，甚至之前那种靶向治疗都好，这才是真正意义上的个体化精准治疗。”赵潇说。

据悉，下一步，该团队将进行激活免疫通路的机制解析，进一步提升这种免疫刺激的效果和稳定性，同时进行稳定化生产的工艺开发。

“这种‘即插即用’型OMV纳米肿瘤疫苗平台，更符合复杂多变的肿瘤抗原的临床需求，将极大推动个体化肿瘤疫苗的发展。”聂广军说，“未来，利用这种全新的肿瘤抗原负载模式，有望形成针对不同患者的特异性肿瘤抗原谱，合理选择和搭配疫苗靶点，按需生产个体化疫苗，推动肿瘤疫苗进入‘单病人’时代。”

（记者 张双虎）